Metabolomics ist das jüngste Mitglied der "omics" Familie. Metabolomics ist die Gesamtheit aller Metabolite wie Aminosäuren, Fette, Kohlenhydrate oder Stoffwechselprodukte in einem Menschen zu einem bestimmten Zeitpunkt. Während also das Genom die Blaupause für ein Individuum ist, beschreibt das Metabolom den aktuellen Zustand eines Individuums. Entsprechend, "zeig mir dein Metabolom und ich sage dir wie es dir geht", spielt Metabolomics in der Diagnostik eine zunehmende Rolle. Die Firma Numares ist das erste Unternehmen das metabolomische In vitro Diagnostika auf den Markt gebracht hat.

 

Kaletta T. und Proll C.: „Der Stoffwechsel in der Diagnostik …: Neue Möglichkeiten der personalisierten Medizin mit Metabolomics“. Going Public - Life Sciences (2016), 22-23

Die Alzheimer-Erkrankung ist die häufigste Demenzerkrankung. Etwa 1,6 Millionen Menschen sind allein in Deutschland betroffen (Deutsche Alzheimer Gesellschaft, 2018). Leider gibt es trotz intensiver Forschung keine neue Behandlungsmethoden. Die Firma Galantos Pharma hat einen allosterischen Modulator des alpha7-nikotinischen Acetylcholinrezeptors zur Verbesserung der kognitiven Leistung von Alzheimer Patienten entwickelt. Der Vorteil dieses Modulators ist sein dualer Wirkmechanismus bei gleichzeitig geringeren Nebenwirkungen. Der Wirkstoff, Alpha-1062, wird heute von der Firma Alpha Cognition klinisch entwickelt (Phase II / III).

 

Ludwig J., Rabe H., Höffle-Maas A., Samochocki M., Maelicke A., Kaletta T.: Directed mutagenesis of nicotinic receptors to investigate receptor function. InTech (2012), in: David Figurski, ed.: Directed Mutagenesis.

Vorhofflimmern ist eine Herzrhythmuserkrankung, die etwa 2% der deutschen Bevölkerung betrifft. PatientenInnen verspüren bspw. Herzrasen. Auch wenn Vorhofflimmern in der Regel nicht akut lebensbedrohlich ist, drohen Komplikationen wie Schlaganfall oder Herzschwäche. Etwa 20% der Schlaganfälle sind auf Vorhofflimmern zurückzuführen (Deutsche Schlaganfall-Gesellschaft, 2013). Die Firma Devgen hat Modulatoren für Kalium-Kanäle bis zur Präklinik entwickelt, mit dem Ziel, Flimmer-Episoden zu unterdrücken. Dazu wurden neben der klassischen Elektrophysiologie, ein Modelorganismus für Hochdurchsatz-Screening eingesetzt.

 

Patent: WO2007138110A2: Compounds that interact with ion channels from the KV family; Erfinder: P. Blom, O. Defert, T. Kaletta, D. Leysen

Modelorganismen wie zum Beispiel der Fadenwurm C. elegans eignen sich hervorragend neue durg targets im physiologischen Kontext zu screenen. Das heißt, die Wirkung von 1000nden chemischen Substanzen auf ein Protein zu testen, das für die Therapie einer Krankheit wichtig ist. Dabei spielt es eine große Rolle, dass ein solcher Test möglichst gut die Krankheit abbildet. Anfang dieses Jahrhunderts war dies mit 2D-Zellkulturen unmöglich. Kann ein Medikament überhaupt eine Wirkung in C. elegans haben? Ja, die oben beschriebenen Substanzen wurden in einem Hochdurchsatz-Screen mit C. elegans entdeckt und in Säugetiermodellen validiert.

 

Kaletta T. and Hengartner M. O.: Finding function in novel targets: C. elegans as a model organism. Nature Reviews Drug Discovery (2006) 5, 387-398.

Mit der Sequenzierung des menschlichen Genoms standen der Pharma-Industrie plötzlich unglaubliche viele neue Gene zur Verfügung, die möglicherweise bei der Entwicklung von neuen Medikamenten helfen. Aber was nützt ein neues Gen - ein drug target, wenn ich seine Funktion nicht verstehe? Beispielweise Polyzystine, die bei der häufigsten genetischen Krankheit, Polyzystische Nieren (ADPKD), defekt sind. Die Firma Devgen hat mithilfe von C. elegans die Funktion der Polyzystine aufgeklärt. Die Polyzystine sind Druck- und Mechanosensoren, die zur Entwicklung  des Röhren-systems der Niere benötigt werden (dies wurde später in der Maus bestätigt). 

 

Kaletta T., Van der Craen M., Van Geel A., Dewulf N., Bogaert T., Branden M., King K. V., Buechner M., Barstaed R., Hyink D., Li H. P., Geng L., Burrow C., Wilson P.: Towards understanding the polycystins. Nephron (2003) 93, E9-E17.

Das "Henne-Ei-Problem" kennt jeder. Aber wie entsteht eigentlich aus einem Ei ein Huhn? Damit beschäftigt sich die Entwicklungsbiologie. Ein etabliertes Modell ist der Fadenwurm C. elegans. Sein Vorteil ist, er ist transparent und somit kann man die Embryonalentwicklung in Echtzeit beobachten. So weiß man auf die Minute genau, wann der Darm oder das Nervensystem entsteht. Nur, woher weiß eigentlich eine Zelle, dass aus ihr eine Darmzelle oder eine Nervenzelle entstehen soll? Die Antwort lieferte meine Doktorarbeit: In C. elegans hat jede Zelle einen binären Code, der genau festlegt, ob sie eine Darm-, Nerven- oder Muskelzelle wird. 

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Kaletta T., Schnabel H., Schnabel R.: Binary specification of the embryonic lineage in Caenorhabditis elegans. Nature (1997) 390, 294-8.

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(Die Binäre Spezifizierung ist eine der fünf akzeptierten Paradigmen der C. elegans Embryogenese

Saenez-Narciso et.al.: The embryonic cell lineage of C. elegans. Wiley Bioassays (2014) 36, 1-3.)